На 25 октомври 1689 година Скопје доживеа еден од најстрашните моменти во својата историја – речиси цел град беше опожарен од австриските сили под команда на генерал Силвио Пиколомини за време на Големата турска војна. Пожарот траеше три дена, до 27 октомври, и остави длабоки последици врз населението и развојот на градот.
Пред нападот, Скопје било важно прибежиште и трговски центар. Во градот се прибрале до 40.000 бегалци и голем број војници. По победата кај Ниш, австриската војска се поделила на два дела, при што Пиколомини се упатил кон Скопје со цел да го расчисти теренот пред негово освојување. Паниката пред австриската артилерија и дезертирањето на дел од отоманските сили оставиле градот без значителна одбрана.
Главната причина за палежот, според повеќето историски извори, била епидемијата на колера што го зафатила градот. Пиколомини наредил градот да се запали со цел да се спречи ширење на заразата. Сепак, епидемијата продолжила, а и самиот генерал се заразил и наскоро умрел. Историчарите исто така сметаат дека палежот можел да биде одмазда за Опсадата на Виена во 1683 година или реакција поради напуштениот и евакуиран град.
Пожарот уништил голем број куќи и дуќани, оставајќи само објекти од камен, Калето, неколку џамии, црквите „Свети Димитрија“ и „Свети Спас“ и големиот Карван-Сарај. Од проценетите 60.000 жители, бројот на население се намалил на околу 10.000, а градот не можел да се врати на својот претходен сјај цели два века.
Скопје, кој претходно важел за раскошен трговски центар со развиено занаетчиство и до 700 кожарници, долго време остана мал и непознат град. Повторното закрепнување започнало дури во средината на 19 век, со обновата на трговијата, занаетчиството и изградбата на пругата Белград–Солун во 1873 година.
Палежот на Скопје 1689 година останува тема во историјата и уметноста, како симбол на големата трагедија што го промени градот и неговото население за генерации.
